Numerosos estudos têm demonstrado os benefícios da suplementação com melatonina para o tratamento de distúrbios do sono, especialmente insônia crônica e de curto prazo [1].
Por outro lado, cresce o número de evidências que apontam para potenciais aplicações terapêuticas relacionadas à memória. Em recente estudo pré-clínico, pesquisadores demonstraram que a melatonina e seus derivados podem influenciar proteínas-chave envolvidas no processo de formação de memórias [2].
A formação de memórias de curto e longo prazo requer modificações em proteínas específicas, em um processo denominado fosforilação. Na atual pesquisa, descobriu-se que a melatonina e seus metabólitos podem influenciar essa fosforilação, gerando efeitos positivos de reforço na memória em modelos animais [2].
O estudo concentrou-se nos efeitos de três compostos nos níveis de fosforilação de proteínas relacionadas à memória: melatonina, ramelteon (medicamento análogo que ativa o receptor de melatonina) e N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK – metabólito biológico da melatonina). Os experimentos revelaram que a administração dos compostos facilitou a formação de memória de longo prazo em camundongos, evidenciando o potencial dessas substâncias nesse processo [2].
A avaliação da formação de memória de longo prazo baseou-se na tarefa de reconhecimento de objetos. Os camundongos foram introduzidos a objetos familiares, seguido por um teste em que um objeto novo era introduzido. O tempo gasto explorando cada objeto foi registrado, uma métrica significativa de memória de reconhecimento de objetos. Tanto a melatonina quanto o ramelteon e o AMK, administrados na dose de 1 mg/kg, foram eficazes na promoção da formação de memória de longo prazo nos animais [2].
A análise bioquímica aprofundada focou na fosforilação de proteínas-chave no processo de memória, incluindo ERK, CaMKIIα, CaMKIIβ, CaMKIV e CREB. Em regiões cerebrais específicas, como o hipocampo e o córtex perirrinal, os tratamentos utilizados aumentaram significativamente a fosforilação de algumas proteínas, enquanto diminuía em outras [2].
Estes resultados corroboram com uma pesquisa anterior que demonstrou o potencial do metabólito AMK na memória. A melatonina se converte em dois metabólitos específicos no cérebro: N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) e N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK), e suspeita-se que essas moléculas poderiam desempenhar um papel crucial na promoção da cognição [3].
Para testar essa hipótese, pesquisadores conduziram experimentos com camundongos, administrando-lhes doses de melatonina e seus metabólitos. Os resultados foram notáveis: a memória dos camundongos melhorou significativamente após o tratamento (Figura 1). Os três metabólitos se acumularam na região hipocampal do cérebro, uma área vital para a transformação de experiências em memórias [4].
Figura 1: A administração sistêmica de Melatonina (MEL), AFMK ou AMK 1 hora após treinamento de 1 minuto aumentou a memória de reconhecimento de objeto 24 horas após o treinamento. Adaptado de Iwashita, et al (2021) [3].
A pesquisa também abordou o impacto do envelhecimento na cognição, utilizando camundongos mais velhos em comparação com os mais jovens. Descobriu-se que a exposição a um objeto era suficiente para que camundongos jovens se lembrassem no dia seguinte, enquanto os mais velhos exibiam sinais de declínio cognitivo. No entanto, a administração de AMK em camundongos mais velhos após uma única exposição permitiu que eles se lembrassem dos objetos até 4 dias depois, um resultado promissor [3].
O estudo também evidenciou que a formação da memória de longo prazo dependia da conversão da melatonina em AMK no cérebro. Ao bloquear esse processo, os pesquisadores observaram uma redução na capacidade de melhorar a memória, destacando ainda mais o papel crucial desempenhado pelo metabólito AMK [3].
Referências:
[1] Tordjman S, Chokron S, Delorme R, Charrier A, Bellissant E, Jaafari N, Fougerou C. Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits. Curr Neuropharmacol. 2017 Apr;15(3):434-443. doi: 10.2174/1570159X14666161228122115
[2] Sano M, Iwashita H, Suzuki C, Kawaguchi M, Chiba A. Effects of melatonin on phosphorylation of memory-related proteins in the hippocampus and the perirhinal cortex in male mice. Neuroreport. 2023 Jun 7;34(9):457-462. doi: 10.1097/WNR.0000000000001911
[3] Iwashita H, Matsumoto Y, Maruyama Y, Watanabe K, Chiba A, Hattori A. The melatonin metabolite N1-acetyl-5-methoxykynuramine facilitates long-term object memory in young and aging mice. J Pineal Res. 2021 Jan;70(1):e12703. doi: 10.1111/jpi.12703
